本剧凭证都梁的小说《百年往事》改编而成。清咸有年间，京城琉璃厂的百年南纸店松竹斋因质优货全而为文人书生喜欢，名满京门。1860 年的第二次鸦片战争中，松竹斋掌柜以古墨为郑元培将军止血疗伤、救其性命。郑将军以怀素僧人的《西陵圣母帖》和宋徽宗赵佶的《柳鹆图》为谢。第二代掌柜张山林（马维福 饰）沦落玩乐，连带侄儿张幼林(张嘉译 饰)（李滨 饰）也无心念书。郑家后人秋月（杨斯 饰）沦落风尘，得刑部杨宪基大人（刘伟明 饰）援救来到京城，终与张家相认。张幼林因打人入狱，却因祸得福结识了西北刀客霍震西（王心海 饰）。时代谋划不善的松竹斋濒临休业，幸亏新掌柜庄虎臣(刘佩琦 饰)（刘佩琦 饰）鼎力大举刷新，松竹斋改号松鹤斋，才得以死去活来。成年的张幼林（张嘉译 饰）只管对秋月有情，却终依母命，娶米店千金何佳碧(姚晨 饰)（姚晨 饰）为妻。时光荏苒，下一代掌柜王仁山(郑晓宁 饰)（郑晓宁 饰）与张家继续苦心谋划松鹤斋，百年迈店见证了一段血泪斑斑的中国近代史。